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Maladies auto-immunes: pourquoi un diabète plutôt qu’une arthrite?

Publié le 7 novembre 2019 Mis à jour le 7 novembre 2019

La plupart des maladies auto-immunes partagent 30 à 50% des gènes suspectés de causer ces affections: comment expliquer, dès lors, qu’une maladie se développe plutôt qu’une autre ? Une étude menée par les chercheurs de l’ULB Center for Diabetes Research, publiée dans Nature Genetics, apporte un élément de réponse et éclaire les mécanismes de développement du diabète.

Diabète de type 1, arthrite rhumatoïde, sclérose en plaques, etc. Toutes les maladies auto-immunes résultent d’une "erreur d’identification" du système immunitaire : censées nous protéger contre les pathogènes extérieurs, les cellules immunitaires attaquent alors nos propres tissus.

La plupart des maladies auto-immunes ont une forte composante génétique : certains gènes candidats augmentent le risque ou, au contraire, fournissent une protection contre la maladie. Les maladies auto-immunes partagent pas moins de 30-50% de leurs gènes candidats en commun.

Comment expliquer, dès lors, qu’une maladie se développe plutôt qu’une autre ? Pourquoi le système immunitaire attaque-t-il, dans un cas, les cellules productrices d’insuline – induisant un diabète de type 1 – ou, dans l’autre, par exemple, les articulations – causant de l’arthrite rhumatoïde ?

Les travaux menés par l’équipe de Decio L. Eizirik, chercheur WELBIO à l’ULB Center for Diabetes Research de l’Université libre de Bruxelles apportent une réponse. Alors que la plupart des recherches effectuées dans le domaine se focalisent sur le rôle de ces gènes candidats dans le système immunitaire, les chercheurs ont investigué leur implication dans les cellules bêta du pancréas, productrices d’insuline.

Leur étude, publiée dans Nature Genetics, a été menée en collaboration avec des collègues de Barcelone, Oxford, Pise et l’institut national de la santé aux Etats-Unis. Les chercheurs ont découvert que beaucoup de ces gènes candidats affectent la fonction et la survie des cellules bêta du pancréas.

La dysfonction de ces gènes aboutit à un dialogue erroné entre les cellules bêta et le système immunitaire: les signaux émis par les cellules bêta contribuent à attirer et activer les cellules immunes, qui prennent alors les premières pour cibles potentielles.

Cette "attaque" du système immunitaire ne survient que dans des conditions particulières, telles que la suite d’une inflammation locale causée par une infection virale ou d’autres "signaux de danger".

Les chercheurs ont poussé leur questionnement au niveau moléculaire en étudiant le comportement de la chromatine. Ce complexe d’ADN et de protéines est présent dans le noyau des cellules et permet de garder les longues molécules d’ADN compactes et fermées. Pour que la transcription des gènes puisse se faire, la chromatine doit être "ouverte" pour permettre l’accès aux facteurs de transcription. Dans leur étude du diabète de type 1, les chercheurs ont observé que la liaison de facteurs de transcription spécifiques aux cellules bêta (comme ceux responsables de l’expression de l’insuline, par exemple) ouvre la chromatine: cette ouverture permet alors la liaison de facteurs de transcription pro-inflammatoires, induits dans les cellules bêta par une inflammation locale.

Ce phénomène est amplifié chez les individus génétiquement prédisposés au diabète de type 1 et pourrait être à l’origine du développement de la maladie.

L’étude clarifie donc le rôle que jouent les cellules bêta du pancréas dans le développement du diabète de type 1 et fournit une explication quant à la raison pour laquelle le système immunitaire cible ces cellules bêta. Ce mécanisme "d’auto-amplification" pourrait également être transposé à d’autres maladies auto-immunes : la liaison de facteurs de transcription tissu-spécifiques, combinée à un contexte inflammatoire, pourrait émettre des signaux qui attireraient et provoqueraient l’activation des cellules immunitaires contre les cellules locales, déclenchant différentes maladies selon le tissu d’origine. Cette hypothèse intéressante sera testée dans de nouvelles études comparant différentes maladies auto-immunes.


Contact & références

Contact

Decio L. Eirizik
ULB Centre for Diabetes Research
T: +32 2 555 62 42
deizirik@ulb.ac.be

Référence

The impact of pro-inflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides new insights into the genetics of type 1 diabetes

Ramos-Rodríguez M., Raurell-Vila H., Colli ML., Alvelos MI., Subirana M., Juan-Mateu J., Norris R., Turatsinze JV., Nakayasu ES., Webb-Robertson BJ., Inshaw JRJ., Marchetti P., Piemonti L., Esteller M., Todd JA., Metz TO., Eizirik DL., Pasquali L.

Published on Nature Genetics, on 01 November 2019

https://doi.org/10.1038/s41588-019-0524-6