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Mucoviscidose: des chercheurs découvrent à l'échelle moléculaire, comment la maladie apparait

Publié le 2 août 2021 Mis à jour le 9 août 2021

Maladie génétique mortelle la plus répandue dans nos pays, la mucoviscidose est due à des mutations dans la protéine CFTR. Des chercheurs emmenés par Cédric Govaerts – Université libre de Bruxelles, ULB – découvrent une nouvelle conformation de la protéine CFTR et observent que la mutation responsable de la majorité des cas de mucoviscidose affecte non pas ces conformations en tant que telles mais perturbe les transitions entres ces états. Publiées dans Nature Chemical Biology, ces découvertes modifient notre compréhension du fonctionnement de CFTR et de l’apparition de la mucoviscidose. Elles pourraient également expliquer comment d’autres protéines se réorganisent à l’échelle moléculaire et donc comprendre une série d’autres maladies génétiques.

En dépit des avancées médicales des dernières années, la mucoviscidose reste la maladie génétique mortelle la plus répandue dans nos pays. Elle est due à des mutations dans la protéine CFTR qui est indispensable au maintien de l’équilibre des fluides dans différents organes tels que les poumons, le pancréas ou encore le système reproducteur.

Dans la majorité des cas, on retrouve une mutation bien déterminée (appelée F508del) qui n’implique qu’un seul des 1.480 acides aminés qui composent la protéine CFTR. Ce changement, d’apparence mineure, a pourtant un profond effet sur la protéine qui devient incapable d’effectuer son rôle normal, ce qui déclenche l’apparition de la maladie. Depuis des années, les chercheurs tentent de comprendre pourquoi et comment cette simple mutation induit un effet si important sur la structure et la fonction de la protéine CFTR, avec des conséquences dramatiques sur la santé du patient.

En combinant une série d’approches de pointe telles que la fluorescence sur molécule isolée, la cristallographie aux rayons X, l’échange hydrogène deutérium ou encore les mesures de transport sur protéine isolée, des chercheurs emmenés par Cédric Govaerts - Laboratoire Structure & Fonction des membranes biologiques, Faculté des Sciences, Université libre de Bruxelles - ont mis en évidence un phénomène insoupçonné au niveau de la protéine CFTR: alors que les protéines sont connues pour adopter une seule structure à l’échelle atomique qui leur confère à chacune une fonction bien déterminée, ils ont identifié une nouvelle conformation de la protéine CFTR.

Cette structure, qui n’avait jamais été observée auparavant, démontre que la protéine CFTR n’est pas fixe, mais est capable d’alterner entre (au moins), deux conformations distinctes, avec des fonctions potentiellement différentes. 

De façon étonnante, les chercheurs ont également observé que la mutation responsable de la majorité des cas de mucoviscidose (mutation F508del) affecte non pas ces conformations en tant que telles mais perturbe les transitions entres ces états.  En d’autres termes, ils proposent que les mutations telles que F508del pourraient non pas, comme on le pense souvent, perturber la bonne structure de la protéine, mais plutôt sa dynamique, et plus précisément sa capacité à réorganiser sa structure en permanence au sein de la cellule.

Cette observation modifie notre compréhension du fonctionnement de CFTR et de l’apparition de la mucoviscidose. Par ailleurs, ce type de phénomène pourrait également expliquer comment d’autres protéines se réorganisent à l’échelle moléculaire et donc comprendre une série d’autres maladies génétiques.


Coordonnée par Cédric Govaerts - Structure & fonction des membranes biologiques, Université libre de Bruxelles -, cette recherche est publiée dans la revue Nature Chemical Biology ce 2 août.
Elle a associé des équipes de l’ULB - laboratoires Structure & fonction des membranes biologiques et Microbiologie cellulaire et moléculaire -, VIB, VUB, KULeuven, UHasselt et University of Bristol. 
 
Contact scientifique

Cédric Govaerts
Laboratoire Structure & fonction des membranes biologiques
Université libre de Bruxelles
cedric.govaerts@ulb.be




 
Contact
Communication Recherche : com.recherche@ulb.be